我還記得去年在看可穿戴健康設(shè)備的時(shí)候，心中突發(fā)奇想，「現(xiàn)在都有監(jiān)測(cè)心率、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)和血糖水平的可穿戴設(shè)備了，要是人體的基因突變狀況可以連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)的話，那該有多好哇。」以我有限的智商，我能想到的應(yīng)用包括，癌癥的早期篩查和治療后監(jiān)測(cè)。要是真可以這樣的話，患者可以時(shí)刻掌握自己的健康狀態(tài)。那真是妙不可言。

當(dāng)然，我一直覺(jué)得那僅僅是個(gè)美好的幻想而已。沒(méi)想到，竟讓加州大學(xué)圣迭戈分校的Ratnesh Lal團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了�？茖W(xué)家們用他們的研究論文再一次給我上了一課：「夢(mèng)想還是要有的，萬(wàn)一實(shí)現(xiàn)了呢！」6月13日，Lal團(tuán)隊(duì)的研究成果刊登在《美國(guó)科學(xué)院學(xué)報(bào)》上(1)。

Ratnesh Lal教授

實(shí)際上Lal研發(fā)的這個(gè)設(shè)備檢測(cè)的內(nèi)容跟23andMe一樣，都是檢測(cè)人體特定的基因突變位點(diǎn)（SNPs）。盡管目前科學(xué)家對(duì)大部分的SNPs的作用還不是很清楚，但是科學(xué)家也已經(jīng)找到了跟癌癥、糖尿病、心臟疾病、神經(jīng)性疾病、自體免疫和炎性疾病等有關(guān)的特殊SNPs。Lal教授就是研發(fā)了一款可以實(shí)時(shí)檢測(cè)跟疾病相關(guān)SNPs的可植入芯片。

這款芯片的結(jié)構(gòu)也很簡(jiǎn)單，就是將可以找到特殊SNP的探針固定到石墨烯場(chǎng)效應(yīng)晶體管（field-effect transistor，F(xiàn)ET）上，一旦跟疾病有關(guān)的特定SNP出現(xiàn)，探針就會(huì)捕獲它們，電信號(hào)就在這一瞬間產(chǎn)生了。然后芯片會(huì)把信號(hào)發(fā)送到手機(jī)上，提醒用戶體內(nèi)出現(xiàn)跟疾病相關(guān)的基因突變了。這個(gè)時(shí)候，我們就該放下手中的活，去醫(yī)院做進(jìn)一步的檢查了。

僅從原理上看，這個(gè)設(shè)備除了在將來(lái)會(huì)具備實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)并發(fā)送信號(hào)的功能之外，與傳統(tǒng)的DNA芯片似乎沒(méi)有太大區(qū)別。實(shí)際上，這個(gè)設(shè)備遠(yuǎn)沒(méi)有這么簡(jiǎn)單，它的功夫全體現(xiàn)在細(xì)節(jié)上。細(xì)細(xì)數(shù)來(lái)，它具備現(xiàn)在SNPs檢測(cè)設(shè)備不具備的三大優(yōu)勢(shì)。

首先，與傳統(tǒng)DNA芯片的單鏈探針不同，Lal教授研發(fā)的這款芯片是雙鏈探針，只是在探針和芯片的連接處，有一段兒是單鏈。那些人就要問(wèn)了，這雙鏈探針怎么捕捉游離的DNA啊？Lal教授對(duì)這個(gè)特殊的探針做了改造，那條固定在石墨烯場(chǎng)效應(yīng)晶體管上的鏈?zhǔn)钦�常的鏈，可以捕獲攜帶特殊SNP的DNA片段；探針上另一條鏈較短，而且經(jīng)過(guò)改造，與正常鏈結(jié)合的比較松，當(dāng)攜帶特殊SNP的DNA片段從下面開始跟探針結(jié)合的時(shí)候，那個(gè)短鏈就會(huì)自動(dòng)脫落。據(jù)Lal教授介紹，這種設(shè)計(jì)可以大大地避免探針抓錯(cuò)對(duì)象，大幅提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

長(zhǎng)度為47nt的雙鏈探針，靠近石墨烯場(chǎng)效應(yīng)晶體管的部分有7nt單鏈。后面是目標(biāo)基因片段結(jié)合探針的過(guò)程

其次，將探針連接到石墨烯場(chǎng)效應(yīng)晶體管上這一設(shè)計(jì)，將探針捕捉攜帶特殊SNP的DNA片段這一過(guò)程，成功的轉(zhuǎn)換成電信號(hào)。這可是DNA動(dòng)力學(xué)與高分辨率電信號(hào)有史以來(lái)第一次結(jié)合在一起。就是這個(gè)結(jié)合創(chuàng)造了奇跡，促使利用手機(jī)監(jiān)測(cè)體內(nèi)特定基因突變成為可能。

最后，雙鏈探針還有個(gè)巨大的好處。就是可以把探針設(shè)計(jì)的很長(zhǎng)。學(xué)過(guò)生物的都知道，探針越長(zhǎng)，檢測(cè)的結(jié)果越準(zhǔn)確。前段時(shí)間韓春雨老師發(fā)現(xiàn)的NgAgo基因編輯技術(shù)，就是因?yàn)橐龑?dǎo)部分比CRISPR長(zhǎng)了一點(diǎn)，準(zhǔn)確性就一下子提高了上千倍。因?yàn)長(zhǎng)al教授使用的是雙鏈探針，所以探針本身不會(huì)結(jié)合，這樣探針的長(zhǎng)度就可以大大地延長(zhǎng)。據(jù)Lal教授論文報(bào)道，他們用過(guò)47個(gè)堿基的探針，這可是檢測(cè)SNPs歷史上最長(zhǎng)的探針了。毋庸置疑，這個(gè)芯片的準(zhǔn)確性又大大提高了。

靶向DNA片段結(jié)合前（左），靶向DNA片段結(jié)合后（右）

本研究論文的共同第一作者Preston Landon表示，當(dāng)前檢測(cè)SNPs需要復(fù)雜的設(shè)備，而且過(guò)程相對(duì)較慢，費(fèi)用較高。他們研發(fā)的這個(gè)芯片相對(duì)簡(jiǎn)單、快速、價(jià)格低廉，更厲害之處在于，可以配合手機(jī)一起使用，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)特殊基因突變情況。

據(jù)Lal教授介紹，目前他們的研究還處于早期階段，但是他們已經(jīng)向基因突變實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，并將突變狀況發(fā)送到手機(jī)上邁出了第一步。接下來(lái)他們會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)，并給芯片添加無(wú)線連接和傳輸功能。時(shí)機(jī)成熟，他們會(huì)將芯片帶入臨床，并開展液體活檢試驗(yàn)。Lal教授認(rèn)為，他們的這項(xiàng)技術(shù)將引領(lǐng)新一代檢測(cè)和精準(zhǔn)治療方法。

從這款設(shè)備的技術(shù)原理來(lái)看，這一發(fā)明的確足夠激動(dòng)人心。尤其是在癌癥的早發(fā)現(xiàn)和治療后監(jiān)測(cè)上，可以給我們帶來(lái)無(wú)限的想象空間。而且一旦這項(xiàng)技術(shù)成熟，也會(huì)促進(jìn)癌癥的相關(guān)基礎(chǔ)研究，尤其是在腫瘤的進(jìn)化上。但是從目前來(lái)看，它也有一些缺陷。最主要的應(yīng)該就是可同時(shí)監(jiān)測(cè)的位點(diǎn)少。另外一個(gè)大問(wèn)題就是基礎(chǔ)研究目前還沒(méi)有跟上，還沒(méi)有辦法直接證明基因突變可以預(yù)測(cè)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。這也是23andMe和FDA鬧別扭的原因所在。

但是無(wú)論如何，我對(duì)這個(gè)技術(shù)還是非�？春谩？纯茨壳耙后w活檢的發(fā)展趨勢(shì)就知道了。6月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了羅氏的非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變檢測(cè)技術(shù)，這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)液體活檢產(chǎn)品，這就意味著羅氏成為第一個(gè)可以使用液體活檢診斷癌癥的公司。另外，6月4日，位于加州的創(chuàng)業(yè)公司Guardant Health在剛剛閉幕不久的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)2016年年會(huì)上發(fā)布了振奮人心的研究數(shù)據(jù)，表明液體活檢有取代組織活檢的實(shí)力。

這些都表明，基因突變與癌癥之間的關(guān)系正在逐漸確立。我們有理由相信，可植入基因突變實(shí)時(shí)檢測(cè)設(shè)備遲早會(huì)走進(jìn)我們的生活。